阿达格拉西布Adagrasib治疗KRAS G12C突变肺癌效果怎么样？缓解率多少？副作用严重吗？

（Adagrasib，商品名 Krazati），属于口服、不可逆 KRASG12C 靶向抑制剂，美国 FDA 获批用于已经接受过至少一线全身治疗之后进展、局部晚期或转移性 KRAS G12C 突变非小细胞肺癌成年患者。

　　疗效数据方面，KRYSTAL1 试验纳入 116 例既往接受过铂类化疗以及免疫检查点抑制剂治疗失败的晚期 KRASG12C 非小细胞肺癌患者，112 例病灶可评估。经盲态独立评审判定，客观缓解率 ORR 为43%，其中 1 例患者达到完全缓解，47 例获得部分缓解；疾病控制率 80%；中位缓解持续时间 8.5 个月；中位无进展生存期 6.5 个月KRAZATI®。后续 Ⅲ 期 KRYSTAL12 试验，二线人群头对头对比化疗多西他赛，阿达格拉西布组中位无进展生存期 5.5 个月，化疗组仅 3.8 个月，疾病进展风险下降 42%，证实相比传统化疗靶向治疗可显著延缓肿瘤进展。需要客观说明疗效边界：靶向药物可以缩小肿瘤、延长疾病控制时间，但现阶段无法彻底治愈晚期转移性肺癌；并且该药只对 KRASG12C 突变患者有效，用药前必须完成基因检测，无该突变人群不会获益。

　　副作用整体概况。临床试验中各级不良反应发生率很高，但是严重 34 级毒性占比相对可控，最常见不良反应依次为腹泻、恶心、呕吐、乏力、肝功能异常。腹泻总体发生率 63%，34 级腹泻 4.5%；恶心发生率 62%；呕吐 38%；疲劳 41%；谷丙转氨酶升高 27%。说明书标注四项重点警告风险：胃肠道毒性、QT 间期延长、肝脏损伤、间质性肺病 / 肺炎。严重不良反应发生率较高，≥2% 患者出现的严重不良事件包括肺炎、呼吸困难、肾功能损伤、脓毒症、缺氧、胸腔积液、呼吸衰竭等；治疗期间致死性不良反应发生率 11%，需要高度警惕肺部相关并发症风险。

　　重点毒性识别。第一，胃肠道毒性。腹泻是最常见早期副作用，可在用药数天即出现，轻度腹泻可给予止泻药物干预；34 级腹泻需要暂停给药，补液治疗，恢复之后下调剂量重启。第二，QT 间期延长。该药可延长心脏 QT 间期，基线和治疗期间复查心电图；避免和其他延长 QT 的药物合用；出现 QT 显著延长需要停药减量。第三，肝毒性。定期复查肝功能转氨酶胆红素，转氨酶升高超过正常值上限 5 倍暂停用药。第四，间质性肺病。警惕新发咳嗽、气短、发热，一旦怀疑药物性肺炎永久停药。

　　给药与监测方案，标准剂量 600mg，每日两次口服。基线完善基因检测、心电图、肝肾功能；治疗初期每 24 周复查检验指标；出现新发呼吸道症状及时复查胸部 CT。出现无法耐受毒性时按照说明书三级减量阶梯下调剂量，仍然不耐受则永久停药。