伐度司他Vadadustat口服HIF-PH抑制剂能稳定提升血红蛋白吗、与促红细胞生成素相比哪个疗效更好、需要配合补铁吗

伐度司他（vadadustat，海外商品名Vafseo）属于口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶（HIF-PH）抑制剂，是慢性肾脏病（CKD）相关贫血的一类新型治疗药物。其机制是模拟机体在高原低氧环境下的生理反应：在正常含氧状态下，HIF-α亚基会被脯氨酰羟化酶（PHD）羟基化并降解；伐度司他抑制PHD后，HIF-α得以稳定并在细胞核内积累，进而上调内源性促红细胞生成素（EPO）基因的转录，由肝脏和肾脏增加EPO合成，促进红细胞生成。同时，HIF通路被激活会下调铁调素（hepcidin）表达，提升肠道铁吸收（通过二价金属转运蛋白DMT1、转铁蛋白受体等）并改善铁在体内的利用，从而一并缓解慢性肾病贫血中常见的"功能性缺铁"。

　　美国FDA于2024年3月27日批准伐度司他上市，其适应症为：用于治疗慢性肾脏病（CKD）所致贫血，适用对象为已接受透析至少3个月的成年患者。需要强调的是，在美国的说明书中该药"不用于"未接受透析的CKD贫血患者，也不能替代输血用于需要立即纠正贫血的情形，且尚未被证明能改善生活质量、疲劳或患者总体获益。这意味着，尽管同类药物在日本等地的适应症覆盖了非透析患者，但美国FDA基于心血管安全性数据，将伐度司他的适用人群严格限定在透析患者。

　　就"能否稳定提升并维持血红蛋白"而言，关键证据来自两项全球III期研究INNO2VATE（Eckardt等，New England Journal of Medicine，2021）。该研究共纳入3923例透析依赖型CKD贫血患者，按1:1随机分入伐度司他组（起始300 mg每日一次口服）或促红细胞生成素类似物达贝泊汀α（darbepoetin alfa，一种ESA）组，治疗52周。以第24至36周血红蛋白（Hb）较基线的变化为主要疗效终点，伐度司他的校正平均变化为+1.3 g/dL（INNO2VATE-1）和+0.2 g/dL（INNO2VATE-2），达贝泊汀α为+1.6和+0.4 g/dL，两组差值分别为-0.3和-0.2 g/dL，均落在预设的非劣效界值（-0.75 g/dL）之内；第40至52周的结果同样维持非劣效。这说明伐度司他能以口服方式稳定地纠正并维持透析患者的血红蛋白水平，使其落在目标范围内（美国目标约10–11 g/dL）。

　　与促红细胞生成素（ESA）相比，伐度司他的定位是"非劣效而非更优效"。在纠正和维持Hb方面，它与注射型ESA达贝泊汀α疗效相当，但口服每日一次在用药便利性上明显优于需要皮下或静脉注射的ESA，对长期透析患者的依从性更有利。心血管安全性方面则出现重要差异：在透析患者的INNO2VATE研究中，主要不良心血管事件（MACE）的复合终点上伐度司他与达贝泊汀α非劣效（风险比HR 0.96，95% CI 0.83–1.11）；但在未透析患者的PRO2TECT研究中，伐度司他的MACE风险比达1.17（95% CI 1.01–1.36），即心血管风险增高，这正是FDA将其适应症限定于透析患者的根本原因。因此说明书带有黑框警告，提示其可增加死亡、心肌梗死、卒中、静脉血栓栓塞及血管通路血栓的风险，并强调Hb目标不应超过11 g/dL、应使用能减少输血需求的最低剂量。

　　在给药与铁代谢方面，伐度司他为口服片剂，起始剂量300 mg每日一次，之后以150 mg为阶梯在150–600 mg范围内调整，以使Hb达到并维持在10–11 g/dL，启动或调整剂量后需每月监测Hb。由于该药抑制铁调素、改善铁吸收与利用，能从机制上纠正CKD贫血常伴的功能性缺铁，这是相较于传统ESA的生理性优势之一。

　　关于"是否需要配合补铁"，应以铁储备状态个体化决定。说明书要求在治疗前及治疗中对贫血和铁储备进行评估，纠正并排除其他贫血原因；若存在铁缺乏应予补充。但铁剂会与伐度司他发生相互作用、降低其吸收，因此含铁制剂（包括含铁磷结合剂）应在服用伐度司他至少1小时前给予。KDIGO贫血管理指南也建议监测血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度，铁缺乏时予以补铁。简言之，并非所有患者都需常规大剂量补铁；当铁储备不足时需要补充，而伐度司他本身通过降低铁调素改善了内源性铁的利用，是否补铁及补多少应由医生根据铁代谢指标判断。

　　在中国的获批与医保状态方面，据目前公开信息，伐度司他（Vafseo）尚未获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的上市批准，也未纳入国家医保药品目录；其在美国、欧盟、日本等已获批，其中美国适应症限于透析患者、日本覆盖透析与非透析CKD贫血。需要区分的是，另一款不同的HIF-PH抑制剂（如desidustat）已在我国获批，但这并非伐度司他。