欧洲药品管理局（EMA）已受理Zeposia（ozanimod）的营销授权申请（MAA），用于治疗中度至重度溃疡性结肠炎（UC）成人患者。现在，EMA已启动集中审查程序。如果获得批准，Zeposia将成为治疗溃疡性结肠炎（UC）的第一个口服鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂。

此次申请，基于关键3期TRUE NORTH研究（NCT02435992）的结果。这是一项安慰剂对照研究，评估了Zeposia作为一种诱导和维持疗法治疗中度至重度UC成人患者的疗效和安全性。结果显示，该研究达到了2个主要终点：与安慰剂相比，Zeposia在诱导期第10周诱导的临床缓解结果、在维持期第52周维持临床缓解的结果具有高度统计学意义和临床意义的改善。该研究中观察到的总体安全性与Zeposia已批准的标签中的已知安全性一致。

值得一提的是，根据该研究结果，Zeposia是在III期研究中治疗中度至重度UC方面显示出临床益处的第一个口服鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂。

百时美施贵宝免疫学和纤维化开发负责人Mary Beth Harler医学博士表示：“溃疡性结肠炎是一种不可预测和潜在的衰弱性疾病，许多患者在试图控制自己的疾病时会采用不同的治疗方法。此次申请，是向欧盟符合资格的患者提供Zeposia的一个重要步骤，他们需要新的治疗方案，提供经证实的疗效和安全性，以及口服给药方案。”

 

TRUE NORTH是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期试验，调查了Zeposia 1mg在对先前治疗应答不足的中度至重度UC患者中的疗效和安全性。在诱导期，队列1患者以2:1的比例随机分配，接受Zeposia或安慰剂每日一次治疗10周。队列2是一个开放标签组，研究纳入该队列的目的是使维持期有足够数量的患者。队列2患者接受Zeposia每日一次治疗10周。

对于维持期，队列1或队列2中接受Zeposia治疗在诱导期第10周实现临床缓解的患者以1:1比例进行重新随机分配，接受Zeposia或安慰剂治疗至第52周。在诱导期接受安慰剂治疗在第10周实现临床缓解的患者，在双盲维持期仍接受安慰剂。所有符合条件的患者均被纳入一项开放标签扩展试验，该试验正在进行中，以评估Zeposia治疗中重度UC的长期疗效。

研究的主要终点是诱导期第10周和维持期第52周根据临床和内镜综合评分（3组分Mayo评分）确定的临床缓解患者比例。次要终点包括第10周和第52周实现临床应答的患者比例、第10周和第52周实现内镜改善（内镜评分≤1）的患者比例、第10周实现临床缓解的患者在第52周维持临床缓解的患者比例。

数据显示，研究达到了2个主要终点：在诱导期第10周诱导临床缓解、在维持期第52周维持临床缓解均显示出高度统计学显著性（p＜0.0001）的结果。此外，在诱导期第10周和维持期第52周，研究也达到了临床应答和内镜改善的关键次要终点。该研究中，Zeposia的安全性与先前试验中报道的一致。

 

目前，百时美施贵宝也正在开展III期YELLOWSTONE临床试验项目，评估Zeposia治疗中度至重度活动性克罗恩病（CD）患者。

溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性炎症性肠病（IBD），其特点是免疫反应异常，持续时间长，在大肠（结肠）粘膜（衬里）产生长期炎症和溃疡（溃疡）。症状包括血便、严重腹泻和频繁的腹痛，通常是随着时间的推移而不是突然出现的。UC对患者的健康相关生活质量有着重要影响，包括身体机能、社会和情感健康以及工作能力。许多患者对目前可用的疗法反应不足或根本没有反应。据估计，全世界有1260万人患有IBD。

Zeposia的活性药物成分ozanimod是一种口服鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂，以高亲和力选择性地结合S1P亚型1（S1P1）和5（S1P5）。

今年3月，Zeposia获得美国FDA批准，用于治疗成人复发型多发性硬化症（RMS），包括临床孤立综合征、复发缓解性疾病、活动性继发进展性疾病。今年5月，Zeposia获得欧盟委员会批准，用于治疗有活动性疾病（定义为：有临床或影像学特征）的复发-缓解型多发性硬化症（RRMS）成人患者。

在治疗多发性硬化症（MS）方面，ozanimod选择性结合S1P1被认为能够抑制一个特定亚组的活化淋巴细胞迁移到炎症区域，减少可导致抗炎活性的循环T淋巴细胞与B淋巴细胞的水平，从而缓解免疫系统对神经髓鞘进行攻击。由于ozanimod的特殊作用机理，患者的免疫监视机能得以维持。而ozanimod与S1PR5的结合则能激活中枢神经系统内的特殊细胞，促进髓鞘再生，并预防突触出现缺陷，最终可预防神经损伤。在“减少损伤+加强修复”这2种机制的共同作用下，ozanimod有潜力改善多种免疫疾病的症状。

目前，百时美施贵宝正在开发Zeposia用于多种免疫炎症适应症，除了多发性硬化症和溃疡性结肠炎（UC）之外，还包括克罗恩病（CD）。Zeposia治疗UC的机制尚不清楚，但可能与减少淋巴细胞进入炎症肠粘膜有关。