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BRAFTOVI（康奈非尼encorafenib恩考芬尼）最全说明书

发布日期：2021-03-26 浏览次数：

 

BRAFTOVI（康奈非尼encorafenib恩考芬尼）最全说明书

BRAFTOVI（康奈非尼encorafenib恩考芬尼）胶囊，用于口服美国最初批准：2018年作用机制Encorafenib是一种激酶抑制剂，可在无细胞无细胞试验中靶向BRAF V600E以及野生型BRAF...

适应症
BRAFTOVI是一种激酶抑制剂，与Birimetinib联合用于治疗患有BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑素瘤患者，如通过FDA批准的检测所检测到的。

服用方法
在开始BRAFTOVI之前确认肿瘤标本中存在BRAF V600E或V600K突变。
推荐剂量为450mg，每日一次，与binimetinib联合使用。带或不带食物的BRAFTOVI。
剂量形式和强度
胶囊：50毫克和75毫克。

作用机制

Encorafenib是一种激酶抑制剂，可在无细胞无细胞试验中靶向BRAF V600E以及野生型BRAF和CRAF，IC50值分别为0.35,0.47和0.3nM。BRAF基因中的突变，例如BRAF V600E，可导致组成型活化的BRAF激酶，其可刺激肿瘤细胞生长。 Encorafenib还能够在体外与其他激酶结合，包括JNK1，JNK2，JNK3，LIMK1，LIMK2，MEK4和STK36，并且在临床可实现的浓度（≤0.9μM）下显着降低配体与这些激酶的结合。

Encorafenib抑制表达BRAF V600 E，D和K突变的肿瘤细胞系的体外生长。 
Inmice植入表达BRAF V600E的肿瘤细胞，encorafenib诱导的肿瘤消退与RAF/MEK / ERK通路抑制相关。
Encorafenib和binimetinib靶向RAS/RAF/MEK / ERK途径中的两种不同激酶。与单独使用任何一种药物相比，共同给予encorafenib和binimetinib可以在BRAF突变阳性细胞系中体外获得更强的抗增殖活性，并且对肿瘤具有更强的抗肿瘤活性。
在小鼠中BRAF V600E突变体人黑素瘤异种移植物研究中的生长抑制。
此外，与单独使用任一药物相比，encorafenib和binimetinib的组合延迟了小鼠中BRAF V600E突变型人黑色素瘤异种移植物的抗性的出现。
适用于
BRAFTOVI不适用于野生型BRAF患者的治疗
黑色素瘤。

药动力学

 

康奈非尼在健康受试者和实体瘤患者中进行了药代动力学研究，包括携带BRAF V600E或V600K突变的晚期、不可切除或转移性皮肤黑色素瘤。单次给药后，康奈非尼全身暴露的剂量与50 ~ 700 mg的剂量范围成正比。每日一次给药后，康奈非尼在50 ~ 800 mg的剂量范围内全身暴露低于剂量比例。15天内达到稳态，与第1天相比降低50%;AUC的受试者间变异性(CV%)从12%到69%不等。

一、吸收

口服康奈非尼后，中位Tof为2小时。max 至少86%的剂量被吸收。

食物的影响

管理一个单一剂量的BRAFTOVI 100毫克(推荐剂量的0.2倍),高脂肪、高热量餐(从蛋白质组成的约150卡路里的热量,350卡路里来自碳水化合物,和500卡路里来自脂肪)减少平均最大encorafenib浓度(C)对AUC 36%没有影响。

二、分布

康奈非尼在体外与人血浆蛋白的结合率为86%。血-血浆浓度比为0.58。表观分布体积的几何平均(CV%)为164 L(70%)。

三、消除

康奈非尼的平均终末半衰期(CV%)为3.5小时(17%)，第1天表观清除率为14 L/h(54%)，稳态时为32 L/h(59%)。1/2

新陈代谢

主要的代谢途径是n -脱烷基作用，CYP3A4是康奈非尼在人肝微粒体中氧化总清除的主要贡献者(83%)，其次是CYP2C19(16%)和CYP2D6(1%)。

四、排泄

单次口服100 mg放射性标记恩克拉非尼后，47%(5%不变)的给药剂量在粪便中恢复，47%(2%不变)的给药剂量在尿液中恢复。


警告和注意事项
新的原发性恶性肿瘤，皮肤和非皮肤：可能发生。
监测恶性肿瘤并在治疗期间和停止治疗后进行皮肤病学评估。
BRAF野生型肿瘤中的肿瘤促进：BRAF抑制剂可以增加细胞增殖。
出血：可能发生严重的出血事件。
葡萄膜炎：定期进行眼科评估，并进行视觉干扰。
QT延长：在治疗前和治疗期间监测电解质。
纠正电解质异常并控制心脏危险因素
QT延长。保留BRAFTOVI，QTc为500 ms或更高。


胚胎 - 胎儿毒性：可能导致胎儿伤害。建议女性具有胎儿潜在风险的生育潜力，并使用有效的非激素避孕方法。

不良反应
BRAFTOVI与binimetinib联合使用时最常见的不良反应（> 25％）是疲劳，恶心，呕吐，腹痛和痉挛。
要报告疑似不良反应，请致电1-844-792-7729联系ArrayBioPharma或1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch联系FDA。
药物相互作用
强或中等CYP3A4抑制剂：伴随使用可增加恩诺非尼血浆浓度。如果无法避免同时使用，请修改BRAFTOVI剂量。
强或中等CYP3A4诱导剂：同时使用可降低恩诺非尼血浆浓度。避免同时使用。
敏感的CYP3A4底物：与BRAFTOVI同时使用可能会增加毒性或降低这些药物的功效。避免使用激素避孕药。

用于特定人群

哺乳期：建议不要母乳喂养。

生殖潜力的雄性：BRAFTOVI可能会影响生育能力。
如何提供/存储和处理
BRAFTOVI（encorafenib）以50mg和75mg硬明胶胶囊的形式提供。
50毫克：橙色盖上的程式化“A”和米色体上的“LGX 50毫克”，可在纸箱（NDC 70255-020-01）中获得，每瓶含有两瓶60粒胶囊（NDC 70255-020-02）。
75毫克：米色帽子上的“A”和白色身上的“LGX 75毫克”，可用纸箱包装（NDC 70255-025-01）含有两瓶90粒胶囊（NDC 70255-025-02）。
储存在20°C至25°C（68°F至77°F）; 允许的偏差在15°C至30°C（59°F至86°F）之间[见USP受控室温]。
如果盖子下面的安全密封破损或丢失，请勿使用。 
配药原瓶。不要去除干燥剂。 防潮。保持容器密闭

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