吡非尼酮(艾思瑞)pirfenex用药须知

　　吡非尼酮( pirfenidone，PFD) 是一种新的具有广谱抗纤维化作用的吡啶酮类化合物，能够防止和逆转纤维化和瘢痕的形成;由日本盐野义于 2008 年上市，已获得美国食品药品监督管理局批准，是第一个通过重复、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验证明对特发性肺纤维化( IPF) 有一定疗效的药物;且该药在肾间质纤维化、肝纤维化等纤维化疾病也有较好疗效;同时还在肾脏疾病( 局灶性节段性肾小球硬化症) 、肥厚性心肌病、成年人 I 型多发性神经纤维瘤、青少年 I 型多发性神经纤维瘤和丛状神经纤维瘤、糖尿病伴有肾脏疾病、子宫平滑肌瘤的Ⅱ期临床研究等方面有广泛应用。

　　制备方法

　　1.一种合成路线如图1所示。

　　图1为吡非尼酮的合成路线

　　(1)5-甲基-2( 1H) -吡啶酮③的合成

　　在反应釜里加入 2-氨基-5-甲基吡啶② 1500 g( 13.87 mol) 、5% 硫酸 35 L，室温搅拌 15 min，固体全部溶解后冷却至0 ～5℃，缓慢滴加亚硝酸钠1665g( 24.1 mol)的5 L 水溶液，保温搅拌3h，反应完毕，加热回流至不再有气体生成，用碳酸钠调 pH至中性，减压蒸干，向反应釜中加入甲醇 25L、活性炭30g加热回流20min，过滤，滤液减压蒸干，残留物用无水乙醇重结晶，得浅黄色晶体 ③ 。

　　(2)吡非尼酮①的合成

　　在10L三口瓶中依次加入5-甲基-2( 1H) -吡啶酮③1000g(9.16mol) ，碘苯 2245g( 11.01mol) ，碳酸钾1391g( 10.08mol) ，氯化亚铜 32.1 g( 0.32 mol) ，二甲基亚砜 3. 5L，搅拌下缓慢升温至180 ℃ ，保温反应5h。反应完毕后。冷却至室温，过滤反应液，滤饼用 1 L 二甲基亚砜洗涤，合并滤液，减压蒸干，加入 3 L 20% 冰醋酸水溶液加热至65 ℃，搅拌30 min，静置分层，下层油状物再用 20%冰醋酸水溶液(1L×3) 萃取，合并水相。水相加入氢氧化钠固体调节pH=13，冷却至室温，析出固体，过滤，滤饼用水淋洗，滤饼晾干后加入乙酸乙酯 3.2L加热至回流15min，趁热过滤，冷却析晶，放置过夜，过滤，滤饼减压干燥5h，得吡非尼酮 ①。

　　2.另一种合成路线如图2所示。

　　图2为吡非尼酮的合成路线

　　本方法是对1方法进行了改性，即用2- 氨基- 5-甲基吡啶经重氮化、水解得到5- 甲基 - 2 (1H )- 吡啶酮，与溴苯按 1:1.2(摩尔比)反应，以 DMF 为溶剂，溴化亚铜为催化剂，加入 5%的 1，10- 啡罗啉作为配体，在90℃下反应 2 小时，得到吡非尼酮。

　　药理作用

　　PFD是一种有效的细胞因子抑制剂，通过调节或抑制某些因子，抑制成纤维细胞的生物学活性，减少细胞增殖和基质胶原合成。同时，PFD 还可抑制炎性介质分泌、减少脂质过氧化等，发挥其抗炎和抗氧化作用。

　　1.抑制胶原合成

　　成纤维细胞生长因子 ( bFGF) 、转化生长因子-β ( transforming growth factor-β，TGF-β) 、结缔组织生长因子( connective tissue growth factor，CTGF) 和金属蛋白酶组织抑制剂 1 ( TIMP - 1)是与纤维化疾病有关、能够促进成纤维细胞增殖和生长、增加基质胶原的合成以及阻止细胞外基质( ECM)降解的生长因子，在器官纤维化过程中存在不同程度的表达。PFD 能够减少肺、肾等器官成纤维细胞 bFGF、TGF - β、CTGF 和 TIMP - 1 的表达，并与胶原合成和基质减少呈相关性。

　　Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维的产生也与基质胶原的合成密切相关。PFD 在降低 TGF-β 表达的同时，还可减少 αⅠ型胶原的产生。PFD 也可抑制肺纤维化模型Ⅰ型胶原的表达。除此，PFD 对于Ⅲ型胶原 mRNA 的表达也有抑制作用，可减少Ⅲ型胶原的合成。

　　2.抗炎作用

　　PFD 可不同程度地抑制炎性介质发挥其抗炎作用。当炎症因子在肺内过度表达就会加剧炎症反应，使得肺泡壁增厚，降低肺泡功能，最终发生纤维化。PFD 主要通过抑制炎性介质的表达、降低血管通透性、减少中性粒细胞和炎症细胞的集聚等来发挥抗炎作用，进而阻止或减缓脏器组织的纤维化程度。

　　3.抗氧化作用

　　PFD 主要通过清除自由基、抑制脂质过氧化和减轻氧化应激来发挥其抗氧化效应。

　　药动学

　　鼠静脉注射本品 400 mg·kg-1后,药物按二房室模型从血浆中清除 , 血浆清除率 0.10mL·min-1·g-1, 表观分布容积为 0.6 mL·g-1, 半衰期为 8.6min , 静注后吡非尼酮迅速分布于体液中 , 5 min 后组织内药物浓度达峰值, 以肝脏、肾脏、肺脏等血流丰富的部位浓度较高 ,脂肪组织浓度较低;大鼠口服吡非尼酮 250 ～ 300 mg·kg-1·d-1后的生物利用度为25.7 %, 服用 14 d 后 24 h 平均血药浓度为(1.9 ±0.1)μg·mL-1;97%的代谢产物从肾脏排泄,24 h 排泄量占总排泄量的 97%。

　　有关吡非尼酮的概述、制备方法、药动学、临床应用等是由Chemicalbook的丁红编辑整理。(2015-11-23)

　　临床应用

　　1.特发性肺纤维化变性

　　特发性肺纤维化( Idio-pathic pulmonary fibrosis，IPF) 是一种原因不明、预后不良、病死率高的慢性炎症性间质性肺疾病。而 PFD 是一种抗炎、抗纤维化制剂，可用于 IPF 的治疗。

　　2.肝纤维化

　　3.肾纤维化疾病

　　4.多发性硬化症

　　多发性硬化症( multiple sclerosis，MS) 是与中枢神经系统和免疫有关的炎症及脱髓鞘疾病。与之有关的免疫因素是星状细胞、胶细胞、内皮细胞的活化和淋巴细胞的增加，而 PFD 具有抑制细胞活化的特性。

　　5.心肌组织纤维化

　　心血管疾病如高血压、心肌病和房颤均可导致心肌组织纤维化，进而使疾病恶化或发展。用 PFD 治疗进行性假肥大性肌营养不良所导致的心肌病，可抑制心肌纤维化，改善心脏功能。PFD 通过抑制纤维变性来减少心肌重塑和房颤的发生。

　　6.肿瘤性疾病：神经纤维瘤、子宫平滑肌瘤、恶性胶质瘤。

　　7.器官移植后纤维化的预防

　　8.类风湿性关节炎

　　不良反应

　　常见的不良反应有恶性 、光敏感性皮疹和疲乏、恶心，;其他不良反应有上消化道不适、上腹饱胀、厌食、腹泻、皮肤瘙痒等。

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