印度仿制“神药”之--索拉菲尼（多吉美）新旧版本解读 附说明书

                                                                                   
                                                                                                我们今天谈的就是多吉美   


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下面是多吉美的说明书请您仔细阅读！


用法用量

推荐剂量：推荐服用索拉非尼的剂量为每次0.4g（2×0.2g）、每日2次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用。

服用方法

口服，以一杯温开水吞服。

治疗时间

应持续治疗直至患者不能临床受益或出现不可耐受的毒性反应。

剂量调整及特殊使用说明

对疑似不良反应的处理包括暂停或减少索拉非尼用量，如必需，索拉非尼的用量减为每日一次或隔日一次，每次0.4g（2×0.2g）。

表一列出了根据皮肤毒性做相应的剂量调整的建议：

表1：根据皮肤毒性进行剂量调整

 

特殊人群

儿童患者

尚无儿童患者应用索拉非尼的安全性及有效性资料。

老年人（65岁以上）：性别和体重

不需根据患者的年龄（65岁以上）、性别或体重调整剂量。

肝损害患者

轻度到中度肝损害患者（Child-Pugh A和B）无需调整剂量。尚未进行重度肝损害患者（Child-Pugh C）应用索拉非尼的研究。

肾损害患者

轻度到中度肾功能损害的患者无需调整剂量。尚无重度肾功能损害或进行透析的患者应用索拉非尼的研究。

不良反应

以下数据主要来自本品在晚期肝细胞癌和晚期肾细胞癌临床试验中获得的安全性数据，包括欧美和亚洲国家的数据（见【临床试验】项下）

因为临床试验是在广泛多样的条件下进行的，在某个临床试验中观察到的不良反应发生率不能再其他临床试验中的发生率进行直接比较，也不嫩反映实际观察到的发生率。

欧美关键性的支持本品上市的临床研究的安全性数据：

最常见的不良反应有腹泻、皮疹、脱发和手足皮肤反应（国际医学用语词典（MedDRA)对应为手足感觉不良综合征）。

表2来自于试验11213中索拉非尼作为单一药物治疗的451位肾癌患者与451位使用安慰剂的肾癌患者（以白种人为主，包括少数非裔、亚裔、西班牙人及其他人种）

表2:试验11213在一治疗组至少5%患者出现的不良反应

（采用国立癌症研究所常见毒性反应术语及分级标准NCI CTCAE 3.0版）

 

表3来自于试验100554中索拉非尼作为单一药物治疗的297位肝细胞癌患者和使用安慰剂治疗的302位肝细胞癌患者的安全性数据（以白种人为主，包括少数非裔、亚裔和西班牙人）。

表3:试验100554任一治疗组至少5%患者出现的不良反应

（采用国立癌症研究所常见毒性反应术语及分级标准NCI CTCAE 3.0版）

 

表4列出了多个临床试验中根据不同系统器官（MedDRA)和发生频率报告的药物相关的不良事件（按照欧洲药品管理局（EMEA）人用药品委员会（CHMP）关于药品说明书的指导原则）。发生率定义为：很常见（≥1/10），常见（≥1/10），常见（≥1/100，[1/10），不常见（≥1/1000，[1/100），稀少（≥1/10000，[1/1000），罕见（≥1/10000，[1/1000），未知（不能根据已有数据进行评价）。

在每个发生率组，不良反应按严重程度降序排列。

 

 

一项包括638名接受索拉非尼治疗患者（包括202名肾细胞癌患者，137名肝细胞癌患者和299名其他癌症患者）的II期临床研究中也对安全性进行了评估。

在接受索拉非尼治疗的患者中，被报告的最常见的药物相关不良事件是皮疹（38%），腹泻（37%），手足皮肤反应（35%）和乏力（33%）。在接受索拉非尼治疗的患者中，CTCAE（2.0版）3级和4级的药物相关的不良事件发生率分别为37%和3%。

几种药物不良反应的更多信息

充血性心力衰竭：在Bayer公司申办的临床研究中，服用索拉非尼患者充血性心力衰竭的发生率为1.9%（N=2276）。在11213研究中（肾癌研究），所报告的充血性心力衰竭的发生率在索拉非尼组和安慰剂组中分别为1.7%和0.7%。在100554研究（肝癌研究）中，索拉非尼组和安慰剂组患者充血性心力衰竭的发生率分别为0.99%和1.1%。Bayer公司申办的一项 在III B-IV期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中比较卡铂与紫杉醇+/-索拉非尼疗效与安全性的随机对照研究由于数据监查委员会得出该研究不能达到其延长总生存的主要终点指标而提前终止。该研究中的安全性事件与之前的研究所报告的一致。而在肺鳞癌患者中接受索拉非尼加卡铂加紫杉醇者死亡率高于仅接受卡铂加紫杉醇（HR 1.81，95% CI 1.19-2.74）。这一结果的确切原因仍不清楚。

实验室检查异常

在肾细胞癌患者中的实验室检查异常（试验11213）：

服用索拉非尼后通常会出现脂肪酶和淀粉酶升高。在研究11213中，索拉非尼组12%的患者为CTCAE 3或4级脂肪酶升高，安慰剂组为7%。索拉非尼组有1%的患者出现CTCAE 3或4级淀粉酶升高，安慰剂组为3%。在研究11213中，451例服用索拉非尼的患者发生胰腺炎有2例（CTCAE 4级）而安慰剂组451例有1例发生（CTCAE 2级）。

低磷血症是很常见的实验室检查异常，在索拉非尼组中的发生率为45%，在安慰剂组中的发生率为11%。CTCAE 3级低磷血症（1-2mg/dL）在索拉非尼组中的发生率为13%，在安慰剂组中的发生率为3%。索拉非尼组和安慰剂组均未报告CTCAE4级的低磷血症（[1mg/dL）病例。低磷血症与索拉非尼的病因学关系尚不明确。

CTCAE 3级和4级淋巴细胞减少在索拉非尼组中的发生率为13%，在安慰剂组中的发生率为7%；中性粒细胞减少在索拉非尼组中的发生率为5%，在安慰剂组中的发生率为2%；贫血在索拉非尼组中的发生率为2%，在安慰剂组中的发生率为4%；血小板减少在索拉非尼组中的发生率为1%，在安慰剂组中的发生率为0%。

在肝细胞癌患者中的实验室检查异常（试验100554）：

脂肪酶升高在索拉非尼组中的发生率为40%，在安慰剂组中的发生率为37%。两组均有9%的患者出现CTCAE 3级或4级脂肪酶升高。淀粉酶升高在索拉非尼组中的发生率为34%，在安慰剂组中的发生率为29%。两组均有2%的患者被报告出现CTCAE 3级或4级淀粉酶升高。许多病例的脂肪酶和淀粉酶升高是短暂的，并且多数病例没有因此中断索拉非尼治疗。297例服用索拉非尼的患者中有1例发生胰腺炎（CTCAE 2级）。

低磷血症是常见的实验室检查异常。该症在索拉非尼组中的发生率为35%，在安慰剂组中的发生率为11%；CTCAE 3级磷血症（1-2mg/dL）在索拉非尼组中的发生率为11%；在安慰剂组中的发生率为2%。安慰剂组报告1例CTCAE 4级低磷血症（[1 mg/dL）。低磷血症与索拉非尼的病因学关系尚不明确。

在试验组和对照组之间，肝功能检测指标的升高情况相当。AST（天门冬氨酸氨基转移酶）升高在索拉非尼组中的发生率为94%，在安慰剂组的发生率为91%。CTCAE 3级或者4级的AST升高在索拉非尼组中的发生率为16%，在安慰剂组为17%。ALT（丙氨酸氨基转移酶）升高在索拉非尼组中的发生率为69%，在安慰剂组为68%。CTCAE 3级或4级的ALT升高在索拉非尼组中的发生率为3%，在安慰剂组中的发生率为8%。胆红素升高在索拉非尼组中的发生率为47%，在安慰剂组中的发生率为45%。CTCAE 3级或4级的胆红素升高在索拉非尼组中的发生率为10%，在安慰剂组中的发生率为11%。血清白蛋白降低在索拉非尼组中的发生率为59%，在安慰剂组中的发生率为47%。两组中均未观察到CTCAE 3级或4级的血清白蛋白降低。

碱性磷酸酶升高在索拉非尼组中的发生率为82.2%，在安慰剂组中的发生率为82.5%。CTCAE 3级的碱性磷酸酶升高在索拉非尼组中的发生率为6.2%，在安慰剂组中的发生率为8.2%。两组均未观察到CTCAE 4级的碱性磷酸酶升高。

INR升高在索拉非尼组中的发生率为42%，在安慰剂组中的发生率为34%。CTCAE 3级的INR升高在索拉非尼组中的发生率为4%，在安慰剂组中的发生率为2%。两组中均未观察到CTCAE 4级的INR升高。

淋巴细胞减少在索拉非尼组中的发生率为47%，在安慰剂组中的发生率为42%。CTCAE 3级或4级的淋巴细胞减少在两组中的发生率均为6%。

中性粒细胞减少在索拉非尼组中的发生率为11%，在安慰剂组中的发生率为14%。CTCAE 3级或4级的中性粒细胞减少症在两组中的发生率均未1%。

贫血在索拉非尼组中的发生率为59%，在安慰剂组中的发生率为64%。CTCAE 3级或4级的贫血在两组中的发生率均为3%。

血小板减少在索拉非尼组中的发生率为46%，在安慰剂组中的发生率为41%。CTCAE 3级或4级的血小板减少症在索拉非尼组中的发生率报告为4%，在安慰剂组中的发生率小于1%。

亚洲人安全性数据：

试验11515是在日本进行的一项非随机、非对照、开放的索拉非尼治疗晚期肾细胞癌的II期临床研究，共有131名患者至少接受过一次索拉非尼治疗。与欧美关键的临床研究相比较，试验中报告的与药物相关的不良事件是相似的，最常见的有：脂肪酶升高（56.5%），脱发（38.9%），淀粉酶升高（38.2%），皮疹/脱屑（37.4%）和腹泻（33.6%）。 试验11559是一项在亚洲进行的索拉非尼治疗晚期肾细胞癌的多中心、非随机的III期临床研究，包括中国大陆和台湾。在所有的至少接受过一次索拉非尼治疗的39名患者中，36名患者（92.3%）发生了与药物相关的不良事件，常见的为手足皮肤反应（64.1%），脱发（35.9%），腹泻（28.2%），疼痛（23.1%），乏力（20.5%）等。表5列出了发生率至少5%、≥3级的药物相关不良事件。 在所有接受治疗的患者中，10例患者共发生16起严重不良事件（SAE），其中3例患者的5起事件，经研究者和拜耳公司总部判断与研究药物有关，但严重程度均≤CTCAE 3级。

表5：试验11559中发生率至少5%，≥3级药物相关不良事件（安全性人群分析）

 

试验11849是一项在亚洲进行的索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的国际多中心、随机、安慰剂对照的III期临床试验，包括中国大陆、台湾和韩国。在所有的至少接受过一次索拉非尼治疗的149名患者中，121名患者（81.2%）发生了与药物相关的不良事件。除恶心和呕吐外，研究者判断与药物相关的不良事件在索拉非尼组患者发生率明显高于安慰剂组。索拉非尼组最常见的5种药物相关不良反应事件依次为：手足皮肤反应（44.3%）、脱发（24.2%）、腹泻（22.8%）、皮疹（18.8%）和乏力（18.8%）。表6所列为研究中所观察到的发生率≥5%的与药物相关的不良反应事件。

表6：试验11849中治疗期间任一组发生率≥5%的与药物相关的不良事件

 

截至2007年3月19日，该试验中共发生严重不良事件95例，安慰剂组32例（42.7%），索拉非尼组63例（42.3%），两组患者发生率相近。其中经研究者判断与治疗相关的严重不良事件共20例，安慰剂组1例（1.3%），索拉非尼组19例（12.7%）。除2例上消化道出血（4级）和1例肺炎（5级）外，其余与索拉非尼相关的严重不良事件均≤CTCAE 3级。表7为与索拉非尼相关的严重不良事件。

表7：试验11849中任一治疗组治疗期间至少1%患者出现的严重不良事件发生率