瑞司美替罗Resmetirom治疗MASH/NASH伴肝纤维化的效果与安全性

瑞司美替罗（Resmetirom，商品名Rezdiffra）属于肝脏靶向甲状腺激素受体β（THRβ）选择性激动剂，2024年3月获得美国FDA批准，用于治疗成人非肝硬化、伴随中度至晚期肝纤维化（F2F3期）的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH，旧称NASH），也是全球首款获批用于该适应症的药物。

　　MAESTRONASHⅢ期临床试验一共入组1759名经肝活检确诊、非肝硬化MASH，肝纤维化F2F3期成年患者，受试者按照1:1:1随机分为三组：瑞司美替罗80毫克每日一次组、瑞司美替罗100毫克每日一次组、安慰剂对照组。治疗52周之后两项共同主要终点结果显示，80mg组25.9%受试者实现MASH炎症缓解，且肝纤维化没有出现恶化；100mg剂量组缓解率达到29.9%；安慰剂组仅为9.7%。肝纤维化改善终点，也就是纤维化分期至少下降1级，同时MASH炎症没有恶化，80毫克组改善率24.2%，100毫克组25.9%，安慰剂组14.2%，两项主要终点对比安慰剂均具备统计学显著性差异。剂量越高，MASH炎症缓解的获益越明显。次要终点方面，用药24周之后低密度脂蛋白胆固醇LDLC出现下降，80mg组下降13.6%，100mg组下降16.3%，药物同时对血脂代谢产生调控作用。试验同时开启最长54个月的长期延伸随访，用来观察药物对肝硬化、肝脏失代偿等远期临床结局的影响，长期硬终点完整数据仍在收集中。

　　安全性方面，Ⅲ期临床试验当中瑞司美替罗整体耐受性良好，严重不良反应发生率与安慰剂组差距较小。发生率相对偏高的不良反应主要集中于胃肠道反应，包括腹泻、恶心、呕吐。腹泻为该药最为常见的不良反应，多数为轻中度，通常出现在治疗早期，部分患者随着用药时间延长症状可逐步缓解。腹泻的发生具备剂量相关性，100毫克剂量组腹泻发生率高于80毫克组。其次可出现头晕、失眠等神经系统不良反应。因为药物靶点选择性激活肝脏内THRβ受体，对肝脏以外甲状腺激素受体α活性影响很小，因此临床试验当中并未观察到传统甲状腺激素药物常见的心动过速、骨量流失等副作用。血脂下降之后，临床需要监测胆固醇水平，评估降脂获益，必要时联用他汀类降脂药物。

　　实验室指标监测项目包含肝功能转氨酶、血脂全套。临床试验当中，治疗组谷丙转氨酶、谷草转氨酶较基线明显下降，肝脏炎症生化指标得到改善。用药期间转氨酶异常升高发生率较低；部分患者LDLC明显下降，属于药物预期药效，并非不良反应。需要注意该药获批适应症明确限定人群：仅适用于非肝硬化、F2F3期纤维化的MASH患者，不推荐用于已经发展至肝硬化阶段、单纯脂肪肝无纤维化（F0F1）人群，上述人群用药获益证据不足。

　　综合来看，瑞司美替罗为伴随中晚期肝纤维化MASH患者提供了全新的靶向治疗选择，在生活方式干预基础之上，可显著提升肝脏炎症缓解、纤维化逆转的概率；短期安全性可控，胃肠道腹泻为最主要的副作用，长期54个月随访的远期安全性