多达维普龙(Modeyso/dordaviprone)在弥漫性中线胶质瘤多学科治疗中的作用

多达维普酮是一种新型口服小分子靶向药物，适用于1岁及以上携带H3 K27M突变、既往治疗后疾病进展的弥漫性中线胶质瘤患者。它可通过多重机制作用于肿瘤细胞，同时能有效透过血脑屏障，在脑脊液中达到治疗浓度。用于治疗1周岁及以上成人与儿童患者，存在H3 K27M突变的弥漫性中线胶质瘤，且既往接受治疗后疾病出现进展。需根据检出H3 K27M突变筛选适用患者；目前尚无FDA获批的检测该突变的配套检测试剂。该当前适应症基于缓解率与缓解持续时间通过加速批准途径获批；能否继续获批，取决于确证性临床试验验证其临床获益。FDA授予本品治疗恶性胶质瘤的孤儿药资格。携带H3 K27M突变的弥漫性中线胶质瘤属于罕见、侵袭性的WHO 4级中线脑部肿瘤，标准治疗手段仅有放疗；手术实施难度大，化疗暂未证实可带来获益。

　　多达维普酮的作用机制涉及线粒体应激诱导和多巴胺受体介导的生存信号阻断。这些相互作用共同激活整合应激反应（ISR），并诱导H3K27修饰的DMG细胞凋亡。多达维普隆的两个主要分子靶点是线粒体ClpP和G蛋白偶联受体DRD2，二者均与DMG的代谢和表观遗传脆弱性密切相关。DMG细胞能量需求高；因此，它们通过线粒体呼吸链和三羧酸循环产生三磷酸腺苷（ATP）。此过程在线粒体内膜两侧形成质子梯度，同时产生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸并释放氢。线粒体内的分子伴侣可使错误折叠的蛋白质重新折叠，而ClpP等蛋白酶则可破坏那些无法修复的蛋白质。ClpP是一种位于线粒体基质中的丝氨酸蛋白酶，对维持蛋白质质量至关重要。在生理条件下，ClpP形成由堆叠的七聚体环组成的十四聚体圆柱状结构，其空心核心由ATP依赖性解折叠酶酪蛋白水解酶调节亚基X(ClpX)在其一端或两端封闭。该ClpXP复合物由两个亚基组成：ClpP和ClpX。在ClpP内部，一个疏水性口袋（H位点）作为ClpX亚基的结合位点，促进复合物的激活并介导底物选择。ClpX作为识别和转运单元，结合受损或错误折叠的多肽，利用ATP水解将其解折叠，并将其插入ClpP的催化腔进行调控降解。

　　在H3K27M突变型DMG中，代谢和蛋白质稳态应激的增加反映在ClpP表达的升高上。多达维普酮选择性地与ClpP的H位点相互作用，随着药物浓度的升高，ClpX被取代。多达韦隆与ClpP结合后，轴向孔道扩张，使更多蛋白质进入复合物并取代标准调节蛋白（ClpX）。随后ClpP变得过度活跃且无特异性，降解必需的线粒体蛋白，包括琥珀酸脱氢酶（SDH）A和SDHB（电子传递链复合物II的组成部分）以及错误折叠的蛋白质。这些变化会破坏线粒体功能和ATP生成，导致氧化磷酸化下降和活性氧(ROS)积累，从而诱发线粒体功能衰竭和肿瘤细胞死亡。