多次治疗失败后仍有希望，瑞普替尼Repotrectinib为难治性肺癌患者带来全新治疗选择

瑞普替尼（Repotrectinib，商品名奥凯乐 / Augtyro）属于新一代大环 ROS1/TRK 双靶点酪氨酸激酶抑制剂，在晚期非小细胞肺癌治疗领域，它最为突出的临床价值，就是为一代靶向药物治疗失败后的 ROS1 融合阳性难治性肺癌患者，开辟出新的治疗路径。

　　ROS1 融合属于非小细胞肺癌当中相对少见的驱动基因突变，在所有非小细胞肺癌当中发生率约 1.5%2.6%，传统一线靶向治疗药物以克唑替尼、恩曲替尼为主。大部分患者初期用药之后肿瘤病灶可以得到有效控制，但经过一段时间治疗后，非常容易出现获得性耐药，其中 ROS1 G2032R 溶剂前沿突变就是一代靶向药最常见、最难攻克的耐药突变类型。出现该耐药突变后，一代 ROS1 抑制剂几乎失去抗肿瘤活性，患者后续治疗选择十分有限，很多患者只能退回化疗方案，治疗难度大幅上升，这也是临床上难治性 ROS1 阳性肺癌最主要的成因。

　　瑞普替尼独特的大环分子结构，使其可以绕开 G2032R 耐药突变产生的空间位阻，稳定结合发生突变后的 ROS1 蛋白靶点，重新阻断下游肿瘤增殖信号通路，进而逆转一代靶向药耐药难题。TRIDENT1 试验专门设置既往接受过 1 种 ROS1 靶向抑制剂治疗、尚未使用化疗的难治性肺癌队列，一共纳入 56 名受试者。盲态独立评审委员会评估结果显示，该难治队列的客观缓解率可达 38%，5% 的患者实现肿瘤完全缓解，32% 患者达到部分缓解；取得肿瘤缓解的患者中位缓解持续时间达到 14.8 个月，提示不少多线失败的患者依旧可以获得长期的肿瘤控制效果。

　　除克服溶剂前沿耐药突变以外，瑞普替尼同时具备优秀的颅内病灶控制能力。ROS1 阳性肺癌发生脑转移的风险较高，而脑部转移病灶一直属于难治性治疗难点。在 TRIDENT1 临床试验当中，基线携带可测量脑转移病灶的难治性肺癌受试者，同样观察到颅内肿瘤缓解案例。血脑屏障穿透能力，让瑞普替尼可以同时控制肺部原发灶与颅内转移病灶，减少脑部肿瘤进展带来的风险，给合并脑转移的难治患者带来新的治疗机会。

　　安全性层面，从临床试验反馈的数据来看，难治性肺癌患者使用瑞普替尼治疗，不良反应整体可控。临床试验当中较为常见的不良反应包括头晕、味觉障碍、疲劳、便秘等，大部分不良反应等级为轻中度，医生可通过剂量调整、对症处理的方式进行管理。需要重点提醒患者，瑞普替尼并非广谱抗癌药物，仅对携带 ROS1 或者 NTRK 基因融合突变的肿瘤起效。多次治疗失败后的晚期肺癌患者，在考虑使用瑞普替尼之前，必须重新完成精准的基因检测，确认靶点状态，尤其是排查是否存在 ROS1 G2032R 等耐药突变，不可在未确认靶点的情况下盲目用药。