替沃扎尼Tivozanib作为靶向药，作用机制及抗癌原理

　替沃扎尼（Tivozanib，商品名 Fotivda）是一款口服、高选择性血管内皮生长因子受体（VEGFR）酪氨酸激酶抑制剂，2021 年 3 月获得美国 FDA 批准，用于既往接受过 2 种及以上全身系统治疗失败之后的复发或难治性晚期肾细胞癌成年患者。

　　肿瘤生长、侵袭转移的过程，离不开新生血管持续为癌细胞输送氧气以及各类营养物质。肾细胞癌属于高度血管依赖性肿瘤，癌细胞会大量分泌血管内皮生长因子（VEGF），该生长因子能够结合血管内皮细胞表面的 VEGFR 受体，激活下游多条信号传导通路，诱导新生血管不断生成。人体当中 VEGFR 家族一共包含三种亚型，分别为 VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3，三个亚型在血管生成、血管通透性调节、淋巴管生成当中各自承担不同作用，共同构成肿瘤血管生长的核心调控网络。

　　替沃扎尼的核心作用靶点即为 VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3。体外激酶实验数据显示，替沃扎尼抑制三种 VEGFR 受体活性的半数抑制浓度仅为 0.160.24nmol/L，对比舒尼替尼、索拉非尼等早期抗血管靶向药物，它对 VEGFR 靶点的抑制活性更强；同时在临床治疗剂量之下，药物对 ckit、PDGFRβ 等其他激酶的抑制作用相对微弱，靶点选择性更高，脱靶带来的额外毒性负担更低，这也是替沃扎尼安全性表现较为突出的药理基础之一。

　　从完整抗癌原理来看，替沃扎尼进入人体血液循环之后，可以竞争性结合 VEGFR 受体胞内 ATP 结合位点，阻断 VEGF 因子激活受体之后引发的自磷酸化反应，从而关闭下游促血管生成信号通路。通路被阻断之后，肿瘤周边新生血管生成过程受到抑制，血管通透性下降，输送至肿瘤病灶的氧气、营养供给随之减少，肿瘤细胞得不到充足养分供应，生长速度放缓，最终实现抑制肿瘤增殖，延缓晚期肾癌疾病进展的治疗效果。该药并不直接杀伤肿瘤细胞，属于抗血管生成类靶向药物，治疗目标以控制肿瘤进展、延长患者无进展生存时间为主，而非一次性彻底清除肿瘤病灶。

　　在药代动力学层面，替沃扎尼拥有较长的药物半衰期，能够实现对 VEGFR 靶点长时间、持续性的抑制效果。官方推荐给药方案为 1.34 毫克每日口服一次，连续服药 21 天之后停药 7 天，以 28 天作为一个完整治疗周期。这种间歇给药模式，既可以长期稳定抑制肿瘤血管生成，又能够让患者在停药一周期间，血管内皮得到一定程度修复，降低长期连续用药带来的累积血管毒性，提升患者长时间治疗的耐受性。

　　需要患者明确的一点，替沃扎尼目前获批适应症仅针对晚期肾细胞癌，其他实体瘤的治疗价值尚处在临床试验探索阶段，不可以超适应症使用。抗血管生成药物普遍存在高血压、蛋白尿、甲状腺功能异常等不良反应风险，用药期间需要定期监测血压、肝肾功能、尿常规等相关指标。